Le Zinc dans le cadre des infections à SARS-CoV-2, par le Dr Dupuis de l’IHU de Marseille

◆ Le zinc, un oligoélément essentiel

D’après le Dr Dubourg, le zinc un oligoélément qui est indispensable au métabolisme, mais qui est présent en quantité infime dans le corps humain. « A titre d’exemple, le zinc chez un adulte, non carencé, c’est environ deux grammes dans tout le corps humain », nous explique-t-il. Le Dr Dubourg rappelle que le zinc peut être amené par l’alimentation, l’aliment le plus riche en zinc étant les huîtres. Mais aussi d’autres fruits de mer, certaines viandes et abats, ou encore les céréales complètes.

◆ Des déficits en zinc selon notre âge et l’endroit où l’on vit

En général, dans les laboratoires, on dit que les valeurs normales du zinc sont entre 600 et 1400 microgrammes par litre. « Ceci dit, on commence à parler de déficit en zinc  en-dessous de 700 microgrammes par litre. Ça va dépendre des publications,  et donc la carence au sens strict, ça va être en dessous de 600 microgrammes par litre. » Le déficit en zinc est plus prévalent dans certaines zones géographiques, en particulier en Afrique sub-saharienne et en Asie du Sud. « Dans les pays occidentaux, le déficit en zinc va toucher deux populations : les enfants entre zéro et quatre ans, certainement par un retard de diversification, et puis les personnes d’un certain âge. A partir de soixante ans, on a l’augmentation de la prévalence du déficit en zinc, et cela devient maximal à partir de 80 ans. »

◆ Une toxicité rare et médicamenteuse seulement

« En terme de toxicité, elle est toujours médicamenteuse. A moins de manger trois bassines d’huîtres par jour pendant des années, c’est toujours médicamenteux avec des traitements, avec des doses assez élevées, plus de 100 milligrammes par jour, pendant plusieurs mois. On est donc bien loin de ce cadre. »

Aujourd’hui, la toxicité du zinc est exceptionnelle.

◆ Les vertus du zinc pour contrer les infections respiratoires

« Le zinc possède une multitude de propriétés. Elles ne sont pas toutes connues, mais les deux propriétés qui vont surtout nous intéresser, en tout cas dans les cadre des infections respiratoires, c’est que d’une part, il est capable d’inhiber la réplication de certains virus. Ça a été très bien montré pour le SARS-CoV-1, in vitro en tout cas, il est capable d’inhiber la RNA polymerase. Et puis vous avez d’autres virus animaux (…) notamment les arterivirus qui sont inhibés par le zinc. Et puis vous avez le fait que le zinc soit très impliqué dans l’immunité, que ce soit l’immunité adaptative, ou l’immunité innée ».

◆ Une baisse de la durée et de l’incidence de certaines infections respiratoires

Le zinc a été utilisé « pour traiter les infections respiratoires. Alors elles ne sont pas toujours documentées, mais y’a beaucoup d’essais, souvent chez l’enfant, certainement parce que c’est une population chez qui on retrouve plus souvent un déficit en zinc, et de façon étonnante, on retrouve beaucoup d’études, dont des méta-analyses, qui montrent qu’on a une diminution de la durée des symptômes de ces infections respiratoires. Dans toutes ces études, notamment les méta-analyses, vous avez certains travaux qui ont été réalisés chez des adultes, en particulier après soixante ans. On va retrouver un peu la même chose en prophylaxie.

Dans les groupes d’enfants supplémentés en zinc, on a une diminution de l’incidence des infections respiratoires. Du côté des adultes, on a une baisse de l’incidence des pneumonies chez les personnes à partir de soixante ans.

◆ Des études à prendre avec des pincettes concernant le SARS-CoV-2

« Dans le cadre des infections à SARS-CoV-2, il y a tout un tas d’effets supposés du zinc sur le virus. Au niveau de la réplication virale, en réalité, il n’y a rien qui a été montré in vitro, ce sont juste des suppositions, puisque le zinc induirait une diminution de l’expression d’ACE2, et donc interagirait avec l’attachement du virus à la cellule. Vous avez aussi une pléiade d’effets immunitaires, que ce soit l’immunité innée, ou l’immunité adaptative. Et puis vous auriez également un effet supposé sur le tissu pulmonaire. Mais quand on regarde dans le détail les publications, ce sont des données qui sont à prendre avec beaucoup de précautions. »

◆ Deux études qui attirent l’attention

« Qu’est ce qui a mis la puce à l’oreille à la communauté scientifique sur l’impact du zinc sur les infections à SARS-CoV-2 ? Ce sont surtout ces deux travaux. Le premier à gauche montre que les chez individus qui ont fait des formes sévères et qui ont nécessité des intubations, on a un taux de zinc qui est très significativement abaissé par rapport aux individus qui ont fait des formes plutôt modérées. Mais il faut préciser que la population qui a fait des formes sévères est beaucoup plus âgée que la population qui a fait des formes modérées, puisque les personnes d’un certain âge ont moins de zinc circulant. La deuxième étude est plus intéressante puisqu’on a un âge à peu près stable sur les deux populations. Ils ont donc étudié les individus qui avaient un déficit en zinc, et ils ont pris un cut-off assez haut de 800 microgrammes par litre, versus ceux qui avaient un taux supérieur à 800 microgrammes. »

Ils voient qu’en dessous de 800 microgrammes, on a des hospitalisations qui sont prolongées et une tendance à avoir plus de mortalité.

◆ Retour sur les études faites à l’IHU

« Nous on est allé regarder sur les données qu’on avait à l’HU, dans une une étude rétrospective qu’on a conduite sur un mois et demi. On a récupéré les prélèvements sanguins pour les patients pour lesquels on avait un diagnostic positif. Donc ça peut être un biais, mais les tubes qu’on a récupérés étaient des tubes EDTA. Les tubes EDTA permettent de comparer deux populations. Par contre, ça a été décrit dans des papiers des années 90, ça pourrait légèrement surestimer la zincémie. Au final, on avait 275 patients COVID+, avec comme critères d’inclusion qu’ils soient majeurs et qu’ils n’aient pas pris de zinc au préalable. 75 d’entre eux avaient été classifiés s comme ayant eu une évolution défavorable. On entend par là : soit une hospitalisation de plus de dix jours, soit une admission en réanimation, soit le décès. Et les 200 autres ont été classés comme évolution favorable. (…) En données préliminaires, le Dr Dubourg cite le papier du Pr Lagier sur les 3737 patients inclus qui a montré qu’en cas de zincémie inférieure à 700 microgrammes par litre, on était plus associé au groupe des très sévères.

Quand on regarde dans le détail de façon brute, on a effectivement une différence majeure de zinc plasmatique entre les patients qui ont une évolution favorable et les patients qui ont eu une évolution défavorable.

Ceci étant, quand on regarde les caractéristiques démographiques des patients, on a un âge significativement plus élevé dans le groupe de malades qui a une évolution défavorable. Donc ça peut constituer un biais de recrutement. C’est pour ça qu’on a matché les patients dans un second temps, par âge et par sexe, et là, la moyenne d’âge c’est 64 ans. Et là, on se rend compte et là encore, sur cette cohorte, on a encore une différence significative, mais qui est cependant moins prononcée. On avait regardé, par curiosité,  est ce que le traitement, en l’occurrence ici, l’hydroxychloroquine-azythromycine versus autres traitements avait une influence. Ça ne semblait pas être le cas. »

◆ Zinc et obésité ne font pas bon ménage

« En ce qui concerne à la fois les variances en zinc, ou les carences en zinc (…) les deux facteurs majeurs qui ressortent, c’est l’âge bien entendu, mais c’est aussi l’obésité, qui sort en analyses univariées et multivariées. Quand on regarde de façon brute les patients obèses, versus non obèses, on a une différence significative du taux de zinc plasmatique. (…) On peut voir qu’on a un zinc globalement plus bas chez les patients obèses, et ce phénomène est d’autant plus prononcé chez les personnes adultes vis-à-vis des enfants. »

◆ Essais cliniques avec zinc et prise en charge standard pas très concluants

« Alors les essais cliniques, c’est assez difficile d’y voir clair. Par exemple, je suis tombée sur un essai de 28 patients ambulatoires qui ont juste reçu du zinc et à la fin les auteurs concluent : “les patients vont bien, donc ça marche”. (…) Il a donc fallu faire un peu le tri, donc j’en ai sélectionnés quelques-uns.  Là, le premier, du JAMA Network, évalue chez des patients ambulatoires l’ajout de zinc, ou d’acide ascorbique, ou des deux, versus une prise en charge dite standard. La variable mesurée, c’est la durée des symptômes. Les auteurs concluent qu’il n’y a aucune différence. Ceci étant, la moyenne d’âge de tous les patients de cette étude, dans un essai randomisé, c’est 40 ans. Donc on a quand même moins de chance de tomber sur des individus qui auraient une carence en zinc. Le deuxième travail, c’est sur des patients hospitalisés. Et là, également, ils concluent sur un impact très minimal du zinc sur la mortalité. C’est une étude observationnelle. la moyenne d’âge est de plus de 60 ans, mais par contre, les patients ont reçu des stratégies de prises en charges extrêmement hétérogènes, en terme notamment d’anticoagulation, ou de thérapeutique. »

◆ Une différence notable s’il y a zinc +  hydroxychloroquine-azythromycine

« Une des choses intéressantes, c’est que l’hydroxychloroquine est un ionophore. (…) L’hydroxychloroquine, et la chloroquine, vont augmenter la concentration intracellulaire de zinc (…) Il y a deux essais qui évaluent l’impact du zinc lorsqu’il est associé à l’hydroxychloroquine, ou hydroxychloroquine seule. Le premier travail qui est un travail randomisé, les auteurs comparent “hydroxychloroquine versus hydroxychloroquine + zinc”. Là, ils ne voient pas de différence en termes de transferts en réanimation, de décès, ou de durée d’hospitalisation. Le deuxième travail par contre évalue hydroxychloroquine + azythromycine avec ou pas de zinc. » Notons qu’il serait intéressant de savoir aussi quels seraient les effets de l’azythromycine seule + zinc pour avoir un champ d’analyse encore plus vaste.

Et là les auteurs trouvent une différence en termes de durée d’hospitalisation, de réanimation, ou encore de ventilation mécanique.

« De la même manière, on remarque chez les patients qui ne sont pas admis en réanimation, une diminution de la mortalité. La différence entre ces deux travaux, c’est la moyenne d’âge : elle est de 40 ans dans l’étude qui montre que ça ne marche pas, et elle est plus de 60 ans dans l’étude qui montre que ça marche. Donc ça suggère que le zinc aurait peut-être plus d’impact et d’effets chez les gens d’un certain âge. Pour être complet, on est en train d’évaluer la mortalité à trois mois des patients qui en plus du traitement qu’on propose à l’IHU ont reçu du zinc en supplémentation. »

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